射血分数保留心力衰竭 (HFpEF)是目前最常见的心力衰竭形式，肥胖与其风险增加有关。钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂(SGLT2i)在糖尿病患者中有良好的心血管预后。然而，尚不清楚SGLT2i是否能改善与肥胖相关的HFpEF。Sestrin2是一种缺乏激酶活性的新型应激诱导蛋白，已被证明可以激活AMPK并抑制氧化损伤。因此，本研究旨在明确SGLT2i恩格列净 (欧唐静)是否通过调节sestrin2介导的AMPK信号通路和抗氧化系统改善肥胖相关的HFpEF。
6周C57BL/6小鼠正常或高脂饲料12周，给予或不给予EMPA (10mg/kg)治疗8周。超声心动图测定心功能。分子生物学方法检测Sestrin2-AMPK/ mTOR和核因子-红系2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)信号通路。结果恩格列净可以减轻肥胖小鼠体重、脂肪量、改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，对血压、血脂水平无明显影响。肥胖小鼠左室肥厚明显，间质纤维化严重，线粒体损伤，舒张功能受损，但无明显收缩功能改变。经恩格列净治疗8周，肥胖小鼠舒张功能明显改善，左室肥厚、间质纤维化、及线粒体损伤减轻，心肌脂肪浸润减少。
恩格列净明显上调肥胖小鼠心肌Sestrin2蛋白/mRNA，促进AMPK、eNOS磷酸化，抑制mTOR磷酸化。EMPA明显增强心肌Nrf2和HO-1蛋白，减少心肌脂肪炎症浸润。结论：恩格列净通过调节Sestrin2介导的AMPK信号通路和抗氧化系统，改善肥胖相关的HFpEF，为SGLT2i对心血管保护作用提供了新的机制。
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